據不完全統計,截至目前中國每年大約有300多萬人需要血液透析。血液透析(hemodialysisHD) 是目前慢性腎功能衰竭患者腎臟替代治療的主要方式之一,它利用半透膜原理,通過擴散、對流體內各種有害以及多余的代謝廢物和過多的電解質移出體外,達到凈化血液、糾正水電解質及酸堿平衡的目的。除了可以應用于慢性腎衰替代治療外,還廣泛應用于不同原因引起的急性腎衰、多器官功能衰竭、嚴重外傷、急性壞死性胰腺炎、高血鉀癥、高血鈉癥、急性酒精中毒等多種疾病的治療。

1.血透患者的主要并發癥

腎性貧血是維持性血液透析患者的主要并發癥之一,對患者的生存質量和預后具有重要影響,尤其與心血管疾病的發病率和死亡率密切相關。美國近期一項大樣本臨床試驗研究顯示,與動脈粥樣硬化相關的心血管疾病是透析人群的首要死因,而維持性血液透析患者的Hct33%~36%時其不良心血管事件發生率最小,Hct范圍接近正常人群水平,能夠保證重要臟器的氧供,又不至于過高而影響透析過程中的抗凝及血流動力學。

2.血透患者腎性貧血的原因

維持性血液透析患者腎性貧血發病的主要原因是體內促紅細胞生成素(Erythropoietin, EPO)絕對或相對缺乏。促紅細胞生成素作為一種可以增加人體血液中紅細胞數量、提高血液含氧量的激素,能夠用于維持和促進正常的紅細胞代謝。除了促紅素分泌不足外,透析患者的腎性貧血還與多種因素相關,如葉酸、維生素、鐵劑等造血原料的不足以及尿毒素對紅細胞的破壞,縮短紅細胞壽命等,尤其是體內蓄積的尿毒癥毒素,導致紅細胞壽命縮短并且抑制骨髓對EPO的反應性。尿毒癥本身就是一種低度的持續炎癥狀態,一方面老齡、合并的糖尿病、透析使用的透析膜和透析液等可激發機體的氧化應激反應,產生的氧自由基和各種炎性因子參與了動脈粥樣硬化、貧血、營養不良等并發癥的發生;另一方面,機體的抗氧化系統受到抑制,患者多存在維生素C、硒的缺乏,細胞內維生素E下降,谷胱甘肽活性降低。已有研究證實,慢性炎癥是加重血透患者腎性貧血,影響EPO 治療效果的重要因素之一。炎癥因子除抑制骨髓內紅系祖細胞克隆的形成外,還介導網狀內皮系統阻滯從而影響貯存鐵的轉運,導致鐵利用障礙,干擾血紅蛋白的合成。

3.促紅細胞生成素為什么能用于腎性貧血的治療

促紅細胞生成素作為第一代的紅系造血刺激劑,用來增加貧血患者體內的紅細胞數量,用以改善貧血狀況,成為血液透析貧血治療的標準藥物。二十世紀八十年代開始,人們開始利用基因工程技術大規模生產重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin , rHuEPO),它與內源性的促紅素有著相同的生理功能1989年,美國FDA批準rHuEPO上市,大量臨床試驗已證實重組人促紅素能改善血透患者腎性貧血及生活質量,治療8~12周后患者的乏力、頭昏、食欲癥狀有明顯的改善,血紅蛋白、紅細胞、紅細胞比容都有比較顯著的提高,總有效率達到90%左右。促紅細胞生成素不僅有造血的功能,最近有證據表明, 在血管疾病中, EPO還具有保護作用大鼠心臟和腦的缺血再灌注試驗發現, EPO治療后, 其梗死明顯減輕EPO的這種作用機理尚不明確,有可能是其具有抗凋亡及抗氧化特性;對血管病和CHF的其他益處可能與其血管生成潛能相關因此, EPO可以在缺血缺氧應激時, 提高細胞的生存能力, 減輕局部的炎性反應, 從而保護神經細胞血管內皮細胞及心肌細胞的功能, 避免細胞的過度凋亡EPO具有促新生血管生成的作用, 從而有利于缺血組織恢復血液供應, 從更大程度上保護器官功能。

另一方面,通過透析齡與Hb水平之間的相關性檢驗發現應用rHuEPO 改善腎性貧血效果與透析齡長短并無明顯聯系,表明它對已長期接受血液透析、體內促紅細胞生成素抵抗因素較多的患者仍有作用。此外,紅細胞具有識別、粘附抗原、清除循環免疫復合物的能力。如果紅細胞的免疫功能受到影響,則可使免疫復合物清除減少,尤其是循環免疫復合物在腎小球基底膜沉積增多,加重免疫反應,從而加重腎功能惡化。有研究表明使用rHuEPO 治療后可顯著增加紅細胞的免疫功能,免疫復合物的清除增加,從而延緩腎功能惡化。可以看出重組人促紅細胞生成素不僅能改善血液透析患者的貧血狀態,而且可改善患者的營養狀況和紅細胞免疫功能,從而提高患者的生活質量,降低患者的發病率及死亡率。

4.促紅細胞生成素臨床使用

現行的rHuEPO 給藥方式多采取皮下注射,皮下給藥較靜脈給藥效果好與經靜脈途徑方式相比可減少rHuEPO 用量,每周2~3次用藥的方式已被廣泛接受目前臨床針對促紅素在治療血透相關的貧血癥時,一般推薦采用靜脈給藥的方式,能減輕病患對于皮下給藥的疼痛不適感,同時也能有較好的療效。南京醫科大學第一附屬醫院就曾經報道過靜脈注射和肌肉注射促紅素對維持性血液透析腎性貧血的影響,研究發現用同等劑量的EPO靜脈注射與肌肉注射相比,Hb升高水平相當,不良反應率較低。靜脈注射量范圍每次80120 U/(kg.周)。對腎性貧血的血液透析患者應用r-HuEPO時,應選擇在血液透析結束時靜脈給藥,在血液透析結束時邊回血邊注入藥物,藥物注射完畢后再抽取l ml無菌生理鹽水注入,避免透析管路內的藥物殘留。用此方法可以減輕患者局部注射的痛苦,使患者的依從性更佳,提高血液透析患者的生活質量。

    目前國內有許多小劑量每周多次給藥治療腎性貧血的報道, 對大劑量每周一次用藥有一些報道,但尚缺乏經驗單次給藥作為rHuEPO個體化療法的一種方式,雖然減少了給藥次數,患者的依從性更佳,具有與小劑量分次給藥相比可能的給藥方便及經濟方面的優勢。有臨床試驗表明,大劑量組[350500 IU·kg·周)-1]、中劑量組[250350 IU·kg·周)-1]和小劑量組[150250 IU·kg·周)-1]的促紅素對微炎癥狀態下血透患者貧血的療效,雖然大劑量Hb水平平均增長速度較快,最終Hb也較高,但Hb水平增長速度過快或過高時可能會導致MHD患者心肌梗死、心力衰竭、動靜脈血栓發生以及血管通路的堵塞等;中劑量組相對低劑量組療效較好,同時相對高劑量組風險較低,因此是效益比最佳的組別。目前在國內的臨床治療中仍多采用傳統的低劑量分多次給藥的方式。

一般在治療腎性貧血時,促紅素多與其它藥物配合使用,如鐵劑、左卡尼汀及一些他汀類藥物等。它們不僅可以用來提高EPO的效率,同時能夠改善上述的微炎癥狀態;增加紅細胞膜的磷質成分,增強其對各種應激的抵抗力;降低紅細胞脆性和溶解度,延長其壽命;增加脂肪酸運轉及氧化,從而穩定紅細胞膜,提高Hct。使用促紅素治療腎性貧血時,鐵劑是一個非常重要的因素,一般給予EPO+鐵劑(100mg/次,每周2~3次)組的患者在治療后RBCHctHb水平都要高于一般的EPO治療組,接受輸血治療率要低于后者,同時靜脈鐵劑的效果要優于口服鐵劑。同時,多個文獻報道在使用促紅素的基礎上配合2g/次,一周3次的靜脈或口服的左旋卡尼汀,兩組治療前使用相同劑量的EPO150 IU/kg),但在治療后維持期的EPO使用量上,配合左旋卡尼汀的治療組會顯著低于對照組。

5.促紅細胞生成素應用前景

近年來,血液透析患者逐年遞增,以重組人促紅素為藥物治療的藥品市場前景非常廣闊。EPO在治療腎性貧血過程中盡管可能有導致血壓增高、血栓形成等不良反應,但EPO作為一個生物多效性因子,其促紅細胞生成作用己經被大量研究所證實,并且廣泛用于臨床。研究還發現EPO具有神經保護作用和營養功能,可以在缺氧時促進神經元的存活。EPO衍生物CERA用于治療神經疾病現已經進入臨床實驗,也獲得令人滿意的效果。近幾年來在腫瘤領域對EPO及其受體的研究,不僅有助于更深入的探討腫瘤發生與調控的機制,還為腫瘤治療提供了一個新的靶點。通過在缺血再灌注模型中,心肌細胞中研究發現EPO對心血管疾病的治療具有重要價值可能是一個新的有發展前景的心臟保護劑。相信在不久的將來EPO將會成為治療神經系統疾病、腫瘤治療、心血管疾病等多個領域的一種重要多肽因子。

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